B細胞性急性リンパ芽球性白血病
（B-ALL）

再発又は難治性のB-ALL患者を対象に、米国又は欧州の製造施設（すべての製造施設）で製造されたキムリアの有効性及び安全性を検討する。

①〜⑤のいずれかに該当する3歳（スクリーニング時）〜21歳以下（B-ALLの初回診断時）の再発又は難治性のB-ALL患者107例（スクリーニング時）のうち投与例75例（日本人2例を含む）。なお、悪性腫瘍（白血病）の活動性の中枢神経系浸潤のある患者及び髄外単独病変の再発のある患者は除外された。
①2回以上の骨髄再発が認められた　②同種HSCT後に骨髄再発し、キムリアの投与時点で同種HSCTから6ヵ月以上経過している　③同種HSCTの適応がない　④標準の化学療法レジメンを2サイクル受けた後でも寛解を達成しないと定義される初発難治性、又は再発した白血病に対して標準の化学療法を1サイクル受けた後でも寛解を達成しないと定義される化学療法難治性　⑤フィラデルフィア染色体陽性の患者の場合には、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）不耐又は禁忌、2種類以上のTKIを受けても奏効が得られない

体重50kg以下の場合には、CAR発現生T細胞として2.0×10⁶～5.0×10⁶個/kg、体重50kg超の場合には、CAR発現生T細胞として1.0×10⁸～2.5×10⁸個（体重に関係なく）単回静脈内投与した。

また、他の安全性に関する出荷基準をすべて満たしていれば、以下の範囲での投与も可能とした。

• 体重50kg以下の患者では、CAR発現生T細胞として0.2×10⁶～5.0×10⁶個/kg
• 体重50kgを超える患者では、体重を問わずCAR発現生T細胞として0.1×10⁸～2.5×10⁸個

主要評価項目

すべての製造施設で製造されたキムリアの投与を受けた患者における投与後3ヵ月以内の全寛解率（ORR）［最良総合効果としてCR又は血球数回復が不十分な完全寛解（CRi）を達成した患者の割合］とした。効果判定は独立評価委員会（IRC）判定に基づき、解析対象集団は最大の解析対象集団（FAS）とした。

CRは骨髄における芽球割合5％未満、髄外病変のエビデンスなし、輸血なしで末梢血球数の完全回復（血小板数100000/μL超及び好中球の絶対数1000/μL超）と定義し、CRiは骨髄における芽球割合5％未満、髄外病変のエビデンスなし、輸血の有無に関係なく末梢血球数の未回復と定義した。

主な副次評価項目

すべての製造施設で製造されたキムリアの投与を受けた患者における骨髄MRD陰性寛解が得られた患者の割合等

その他の副次評価項目

安全性、細胞動態、寛解期間、全生存期間等

ORR、骨髄MRD陰性寛解率及び寛解期間に関しては、年齢、性別、人種、⺠族、初発難治性又は化学療法難治性、HSCT治療歴、HSCTの適応、ベースライン時の骨髄腫瘍量、ベースライン時の髄外病変、複雑核型、高リスクの遺伝子変異、ダウン症候群、フィラデルフィア染色体等の要因に対して部分集団解析を実施した。

解析計画

主要評価項目（すべての製造施設で製造されたキムリアの投与を受けた患者における投与後3ヵ月以内のORR）は、中間解析と主解析の2回の解析を伴う群逐次デザインのもと、全体の有意水準を片側2.5%として仮説検定を行う計画とした（帰無仮説：p≦20%、対立仮説：p>20%）。中間解析時に帰無仮説は棄却され、主要目的を達成した。そのため、本試験の主解析の成績では、推論的解釈を伴う正式な仮説検定は行わず、同じ仮説に基づく名目のp値と正確な両側95%CIを提示した。
主な副次評価項目は、主要目的が達成された場合に階層的検定手順に従って仮説検定を実施する計画とし、次の順序で検定した：1. 米国の製造施設で製造されたキムリアの投与を受けた患者における投与後3ヵ月以内のORR（帰無仮説：p≦20%、対立仮説：p>20%）、2. すべての製造施設で製造されたキムリアの投与を受けた患者における骨髄MRD陰性寛解が得られた患者の割合（帰無仮説：p≦15%、対立仮説：p>15%）、3. 米国の製造施設で製造されたキムリアの投与を受けた患者における骨髄MRD陰性寛解が得られた患者の割合（帰無仮説：p≦15%、対立仮説：p>15%）。中間解析時に階層的検定手順ですべての帰無仮説は棄却され、主な副次目的を達成した。
その他の副次評価項目は、記述的な解析とし、要約統計量を適宜算出した。イベント発現までの期間に関する評価項目はKaplan-Meier法を用いて解析し、Kaplan-Meier曲線、期間の中央値、ある特定の時点でイベントが発現していない確率を適宜提示した。
また、主要評価項目について部分集団解析を実施した。